深圳市二维材料孔雀团队
【Light】 黑磷光热疗法与免疫检查点阻断抗CD47抗体提高癌症免疫治疗效果
        布法罗大学的Paras N.Prasad教授与深圳大学光电子器件与系统教育部重点实验室的张晗教授团队提出了一种基于黑磷(BP)的光热疗法和基于抗CD47抗体的免疫治疗的联合策略,以协同提高癌症治疗效果。这种联合策略表明用光热剂提高免疫治疗的疗效具有良好的前景。该文章被发表在《Light: Science & Applications》期刊上,题为“Black phosphorus photothermal therapy with immune checkpoint blockade aCD47 for enhanced cancer immunotherapy”,谢中建、彭敏桦和卢锐涛为共同一作,张晗和Paras N. Prasad为通讯作者。

         
在大多数癌症中,由于逃避宿主免疫的监视,以及在肿瘤微环境中通过免疫抑制细胞引发转移,肿瘤对免疫检查点阻断的抵抗仍然是肿瘤免疫治疗的一个重大挑战。巨噬细胞作为肿瘤免疫治疗的效应细胞,因其强大的吞噬能力而具有广阔的治疗前景。而肿瘤细胞的CD47(一种自我识别蛋白)与巨噬细胞上表达的信号调节蛋白(SIRPα)抑制酶结合,抑制巨噬细胞的吞噬功能,从而逃避先天免疫的清除以及随后的适应性免疫。CD47/SIRPα阻断剂,如抗CD47抗体(aCD47),已被证明对淋巴细胞性白血病、肝癌等和实体瘤具有极佳的疗效。然而,阻断SIRPα-CD47相互作用的抗体不能诱导足够的吞噬活性和抗肿瘤免疫反应,导致临床试验失败。

       为了提高抗CD47抗体的治疗效果,研究人员采用了适当的联合治疗策略和额外的刺激,如化疗和光疗,来增强抗肿瘤免疫力。肿瘤热消融作为一种微创治疗方法,是治疗肝癌、肾癌、骨瘤等多种实体瘤最常用的方法之一。对于化疗或放射治疗失败的病人和不适合手术的人,高温消融也是一种替代技术。在光热疗法(PTT)中,具有较强组织穿透力的外部光源(通常为近红外光)被光热纳米材料吸收转化为热能,局部温度升高,导致细胞死亡。越来越多的研究报道了光热治疗导致免疫原性细胞死亡,释放作为内源性危险信号的损伤相关分子模式,从而提高肿瘤的免疫原性。

       
研究工作表明,黑磷与抗CD47抗体联合,可以激活固有和适应性免疫,促进局部和全身的抗肿瘤免疫应答,从而协同增强抑制肿瘤进展,并诱导抑制转移性肿瘤的远端作用。这种联合策略为光热剂提高免疫治疗的疗效提供了一个良好的平台。石墨烯的发现激发了人们对二维材料的研究兴趣,超薄二维黑磷纳米片作为一种无金属光热剂,具有近红外转化为热的高效特性。鉴于黑磷优异的生物相容性,这种超薄的二维无机纳米薄片可能在生物医学和临床转译领域具有广阔的潜力。

        
该研究发现基于黑磷的高温消融不仅可以直接破坏肿瘤细胞,释放肿瘤相关抗原和警报素,同时作为一种有效的特异性免疫刺激因子,增强肿瘤抗原较差的免疫刺激特性,减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。黑磷联合免疫检查点阻断抗CD47抗体,有效阻断肿瘤进展,发挥显著协同增强作用。进一步发现,黑磷联合抗CD47抗体可诱导TAMs向M1样巨噬细胞的再极化,不仅阻断CD47/SIRPα与小鼠巨噬细胞的相互作用,促进吞噬功能,而且增强了肿瘤相关抗原的局部交叉呈递,从而激活肿瘤特异性T细胞活性,并进一步诱导有望对抗转移性癌的远位效应(图1)。这一发现开启了光热剂帮助免疫检查点阻断克服肿瘤免疫逃逸和转移进展的可能性,以达到一个有效的癌症免疫治疗效果。

图1 基于黑磷的光热效应联合抗CD47抗体治疗引发抗肿瘤免疫反应的机
        该研究采用B细胞淋巴瘤(A20)模型评估抗CD47抗体或黑磷加抗CD47抗体在免疫治疗中的抗肿瘤作用。为了测试基于黑磷的光热疗法协同抗CD47抗体的抗肿瘤效果,将B细胞淋巴瘤皮下接种于小鼠的右侧,把小鼠随机分为5组,监测体重和肿瘤的生长情况。治疗期间对小鼠体重无明显影响(图2a)。研究表明,与未处理组(组1)相比,基于黑磷的光热疗法(组2)或单独抗CD47抗体(组3)处理的小鼠肿瘤生长速度部分延迟(图2b)。而以黑磷为基础的高温消融加抗CD47抗体的联合治疗(第4、5组)明显抑制了肿瘤的生长,联合治疗的6只小鼠中有5只在19天的实验结束时宏观肿瘤已消失(图2b -d),显示出明显的协同抗肿瘤作用。

图2 基于黑磷的光热疗法加抗CD47抗体的抗肿瘤作用。a)不同处理下小鼠体重变化情况。b)各组治疗后肿瘤生长动力学。c)治疗后收集肿瘤。d)治疗后老鼠的典型照片。e)各组治疗下主要器官的H&E染色及肿瘤的Ki-67免疫组化染色

(文章来源: LightScienceApplications

【相关链接
Black phosphorus photothermal therapy with immune checkpoint blockade aCD47 for enhanced cancer immunotherapy"
Light: Science & Applications,2020-09-15 , DOI: 10.1038/s41377-020-00388-3
https://doi.org/10.1038/s41377-020-00388-3