深圳市二维材料孔雀团队
【Chemical Society Reviews】 综述:利用纳米配方策略克服光动力治疗中的障碍

     作为一种非侵入、高时空选择性、低副作用且具备免疫激活能力的新型治疗策略,光动力疗法在肿瘤治疗中的应用前景备受关注。然而,光动力疗法的临床应用依然受到多种因素的制约。近年来,一系列新型光敏剂配方和治疗策略被用于克服光动力治疗面临的多种障碍(图1)。其中,基于纳米材料的相关研究表现出良好的前景。为此,深圳大学张晗教授课题组、高丽大学Jong Seung Kim教授课题组、深圳市第二人民医院谢妮教授课题组系统总结了制约光动力疗法在肿瘤治疗中应用的多种因素,阐述了针对性的光敏剂设计理论和联合治疗策略,并探讨了该领域存在的问题及进一步的研究方向。该综述论文近期发表于《Chemical Society Reviews》,题为“Overcoming barriers in photodynamic therapy harnessing nano-formulation strategies”。


     图1 克服光动力治疗中的障碍


        在光动力治疗过程中,光敏剂首先被导入肿瘤。在合适波长的近红外激光等光照激活下,光敏剂通过不同途径催化活性氧产生,进而破坏脂类、蛋白质、DNA等生物分子,最终诱发细胞死亡,发挥肿瘤抑制效果(图2)。


图2 光动力治疗过程中活性氧的分子靶标

 

     多种因素制约着光动力疗法在肿瘤治疗中的应用。例如,传统光敏剂缺乏靶向性,治疗效率低,副作用大;受限于光的组织穿透性,光动力疗法的应用被局限于浅表肿瘤;传统治疗策略诱发肿瘤细胞死亡的效率偏低,而肿瘤细胞还可能通过多种机制拮抗治疗;治疗引发的剧烈疼痛也不利于光动力疗法的临床应用。


      为克服传统光敏剂的缺陷,研究人员设计了多种性能优越的新型光敏剂,并开发了一系列针对性的联合治疗策略。多种新型纳米材料作为载体或光敏剂,被应用于光动力治疗的优化。例如,硅基纳米颗粒、金属氧化物纳米颗粒、贵金属纳米颗粒等无机纳米材料,以及胶束、脂质体、树枝状聚合物、生物大分子等有机纳米材料,均能作为载体用于光敏剂的高效递送。此外,多种贵金属纳米颗粒、金属氧化物纳米颗粒、碳基纳米材料、黑磷纳米材料、金属有机框架纳米颗粒等材料在合适波长光照刺激下可催化活性氧产生,从而可以直接作为光敏剂用于肿瘤光动力治疗。多种自上而下或自下而上的策略被用于纳米材料的制备。而为了进一步优化光敏剂性能,一系列聚合物、靶向基团、小分子化合物、siRNA、蛋白质等材料被用于复合上述纳米颗粒,从而制备具有更加优异性能的复合光敏剂,进而用于克服光动力治疗面临的各种障碍。


     为克服传统光动力策略组织穿透性差的问题,近红外激光、X射线等穿透性更强的光源被用于新型光敏剂的激活。此外,上转换、双光子激活、自发荧光激活等策略也被证实具有更好的组织穿透能力,从而用于相应光敏剂的激活及对深层肿瘤的光动力治疗。光动力治疗通过诱发肿瘤细胞凋亡、坏死或自噬性细胞死亡来直接发挥肿瘤抑制作用。同时,光动力治疗还能破坏肿瘤血管系统、激活机体抗肿瘤免疫反应,从而参与肿瘤抑制。多种信号传导通路介导了这些过程。通过对相关生物学机制和关键蛋白的解析,针对性的设计多功能复合纳米光敏剂,调控相应生物学过程,有望促进光动力治疗的肿瘤抑制效果(图3)。


图3 调控光动力治疗肿瘤抑制效果的生物学过程和潜在的联合治疗靶点


       在光动力治疗过程中,肿瘤同样会通过多种途径拮抗治疗效果。例如,肿瘤细胞会通过转运蛋白或外泌途径排出摄入的光敏剂;肿瘤组织缺氧的微环境也会明显抑制II型光动力的活性氧生成;肿瘤细胞内部的抗氧化系统能够直接降解活性氧;而热休克蛋白、MTH1等蛋白则能通过修复被活性氧损伤的蛋白质、核酸等来拮抗光动力治疗的效果;多种促进细胞存活的信号通路的激活也可能参与对光动力治疗的拮抗;此外,肿瘤组织免疫抑制的微环境也不利于光动力治疗对免疫系统的充分激活。为克服这些障碍,一系列多功能复合光敏剂和联合治疗策略被开发出来(图4)。本文对此进行了深入的总结和讨论。


图4 用于解除肿瘤对光动力治疗拮抗的联合治疗策略汇总


       此外,光动力治疗可能引发比较强烈的疼痛,这也对该疗法的临床应用带来很大挑战。神经阻滞、低温镇痛、皮下浸润麻醉等策略可用于缓解光动力治疗引发的疼痛。而近来的研究显示,通过对光敏剂、光源和治疗程序的优化,也有望在保证肿瘤抑制效果的同时降低光动力治疗引发的疼痛。本文还对该领域中存在的其他问题及潜在的研究方向进行了讨论和展望。


       深圳大学谢建磊博士、中南大学王迎威博士、高丽大学Wonseok Choi和Paramesh Jangili为本文的共同第一作者。本文的通讯作者为深圳大学张晗教授、高丽大学Jong Seung Kim教授和深圳市第二人民医院谢妮教授。深圳大学为第一完成单位。


【文章链接】

Overcoming barriers in photodynamic therapy harnessing nano-formulation strategies

Jianlei Xie, Yingwei Wang, Wonseok Choi, Paramesh Jangili, Yanqi Ge, Yunjie Xu, Jianlong Kang, Liping Liu, Bin Zhang, Zhongjian Xie, Jun He, Ni Xie, Guohui Nie, Han Zhang, and Jong Seung Kim

Chemical Society Reviews, 2021-07-05

DOI: 10.1039/d0cs01370f.