深圳市二维材料孔雀团队
【Adv. Funct. Mater.】二维锑烯纳米精准治疗平台—氧调控的元素价态毒性提高乏氧肿瘤微环境中的光动力治疗疗效

      用于癌症患者全身给药的抗癌药物大多具有广泛的毒性,绝大多数癌症药物分布在非靶向健康组织中,导致其在肿瘤组织的分布较低,不仅会导致严重的不良反应,同时还极大地降低了抗癌药物的治疗效果。精确的癌症治疗而不给患者过量的药物仍然是癌症治疗中最具挑战性的问题之一。


      联合光动力治疗和元素价态调控的靶向治疗是一种有效的策略。大量研究表明,铂、砷、锑、铬等多种元素具有价态依赖的毒性。例如,四价铂的毒性低于二价铂;元素砷对人类无毒,而三价砷(三氧化二砷)的毒性比五价砷大60倍;六价铬有毒性而三价铬却是人体必需的微量元素之一;锑化合物通常分为三价和五价,前者化合物显示出广泛的细胞毒性和抗血管生成作用,后者几乎无害。


      铂基化疗药物是最常用的抗癌药物,也是无机化学品领域的代表。顺铂、奥沙利铂和卡铂已在世界范围内被批准用于治疗患者的各种癌症类型。铂介导的抗癌作用的分子机制包括引起 DNA 损伤和导致细胞死亡。铂 (IV) 试剂的理化性质与铂 (II) 对应物的物理化学性质显着不同。虽然铂 (IV) 也可以使 DNA 铂化,但铂 (IV)-DNA 复合物的形成是一个缓慢的过程,该复合物可以迅速从体内清除。因此,铂(IV) 的毒性低于铂 (II),被认为是铂 (II) 的前药,可最大限度地减少临床副作用。


      针对于此,深圳大学张晗教授团队提出了一种新的乏氧靶向的治疗策略,它是一种基于二维锑烯的增强光动力治疗平台,在激光照射下可控释放治疗剂以实现精确的癌症治疗。激光照射下导致聚合物外壳裂解释放二维锑烯并产生具有细胞毒性的活性氧物种(ROS),并在肿瘤缺氧条件下将二维锑烯纳米材料转换为具有细胞毒性的三价锑以协同杀死肿瘤。


      在临床前癌症模型中,二维锑烯纳米治疗平台表现出很好的抗肿瘤活性,且不会引起其他不良反应。机理分析表明,肿瘤缺氧触发三价锑的生成会对癌细胞产生直接的损伤作用,同时还能够抑制肿瘤血管生成。该研究通过开发一种新型的基于二维锑烯的增强光动力治疗平台,提供多种癌症根除机制,为基于缺氧的精确癌症治疗提供了新的策略。


     该文章以“Nanopoxia: Targeting Cancer Hypoxia by Antimonene‐BasedNanoplatform for Precision Cancer Therapy”为题发表在《Advanced Functional Materials》期刊上。


图1. 二维锑烯纳米治疗平台用于光动力治疗和价态毒性化疗协同抗肿瘤示意图


图2. ROS产生性能,光热性能和氧调控元素价态


       光热测试和电子自旋共振(ESR)谱证实光热可诱导HS-PLGA-PEG-FA 包覆层降解、释放SbQDs 并显著提高单线态氧(1O2)的产生效率。通过高效液相色谱联用电感耦合等离子体质谱法(HPLC-ICP-MS)监测Sb(III)和Sb(V) 的含量,发现SbQDs在缺氧条件下主要氧化产物为Sb(III)(图3G,H),而在常氧条件下,SbQDs 主要氧化产物为Sb(V)(图3J,K)。同时,体外实验表明在缺氧条件下 SbQDs 将转化为足够剂量的 Sb(III)(图 3I),而在常氧条件下Sb(III)产物的含量维持在半致死量(IC50)以下(图 3L)。上述结果证实 SbQDs 具有缺氧诱导的细胞毒性。


图3. 细胞毒性和胞内ROS产生测试


       体外实验表明SbQDs@NSs 在所有四种细胞系(HeLa、MCF-7、HepG2和PC3)中都表现出可忽略不计的细胞毒性(图A、B)。在缺氧条件并在660 nm 和808nm 激光照射下,SbQDs@NSs显示出最有效的抗肿瘤效果,证实了其氧含量相关的PDT/PTC协同治疗的效果。通过将Cy5.5荧光染料偶联到SbQDs@NSs,发现SbQDs@NSs 可以被溶酶体和线粒体吸收。线粒体中的药物积累可能有助于产生ROS。

 

图4. 动物模型抗肿瘤性能


      体内实验证实了SbQDs@NSs的肿瘤靶向能力和抗肿瘤效果。在生理盐水、HS-PLGA-PEG-FA 和SbQDs@NSs 治疗组之间观察到的差异可以忽略不计,表明包覆的聚合物或未受660 nm/808 nm光刺激的SbQDs@NSs 不影响肿瘤生长。相比之下,在PDT、PTC 和PDT + PTC 组中发现了强烈的肿瘤抑制作用,证实了SbQDs@NSs显著的PDT和PTC协同治疗效果。


      文章的第一作者是中国海洋大学仇萌副教授、深圳大学梁维源博士和复旦大学杨云龙研究员,通讯作者是深圳大学张晗教授和卡洛琳斯卡医学院Yihai Cao教授。该工作获得了国家自然科学基金、深圳市科创委等资助。


【文章链接】

Nanopoxia: Targeting Cancer Hypoxia by Antimonene‐BasedNanoplatform for Precision Cancer Therapy

Meng Qiu#, Yanhong Duo,Weiyuan Liang, Yunlong Yang, Bin Zhang, Zhongjian Xie,Xiaoli Yang, Guiqing Wang, Ni Xie, Guohui Nie, Omar A. Alhartomy,Ahmed A.ALGhamdi, Swelm Wageh, Yihai Cao,Han Zhang

Adv.Funct. Mater., 2021-07-28

DOI: 10.1002/adfm.202104607